治療篇 (三):求助Dr. Beer~原來我還有其他免疫問題!
2004.07 Dr. Beer 諮詢
其實在第二次IVF失敗之後,我就開始申請為AEB Center 的registered patient。並順便在4月回紐約辦事時抽血。只是Dr. Beer的病人太多,以致一直拖到第三次IVF失敗後才有機會和他諮詢。如果能早一點和Dr. Beer談過的話,或許就不會浪費時間和金錢去做第三次IVF了。
由於我在Dr. Coulam 的lab已驗過大部分的項目,Dr. Beer 只要我重抽NK並加抽TH1:TH2 intracellular cytokine 和夫妻雙方的DQ Alpha,送到芝加哥大學醫學院Rosalind Franklin University of Medicine and Science。很幸運的這個醫院的免疫化驗所在我的ERISA保險的network中,因此檢驗費100%由保險給付。Dr. Beer的第一次諮詢費是US$550,第二次以後是US$275,保險cover六成左右。
檢查結果:
NK Assay Panel
結果 標準範圍
50:1 16.4 <15
25:1 11.9
12.5:1 6.2
CD3 55.7 60-85
CD19 18.0 2-12
CD56 26.7 2-12
CD19+CD5+ 4.4 5-10
看起來我的淋巴系統還是一樣的亂,全部不及格! CD56和Dr. Coulam驗的CD16+/CD56+是一樣的東西,也就是NK細胞數。這次多出的項目是CD19+CD5+,該數值如果太高會影響排卵,造成假象的卵巢衰竭 (事實上有卵,但不會排出,用排卵刺激藥物也反應不佳。)
TH1:TH2 intracellular cytokine ratios
結果 標準範圍
TNF-α:IL10 52.6 13.2-30.5
IFN-g:IL10 3.6 5.8-20.5
TNF-a 和IFN-g是從CD3和CD4抽出來其中兩組已被醫學界證實會影響懷孕的TH1細胞激素。 IL10則是拿來做reference的TH2細胞激素。TH1:TH2比值越高越不能受孕。
夫妻雙方的DQ Alpha
我 1.2 3.1
老公 3.1 4.2
DQ Alpha 是HLA Antigen的一種。每個人的DQ Alpha有1對數字,1個來自母親,1個來自父親。我和老公有一個數字(3.1)相同,也就是50% match。DQ Alpha對懷孕的影響,會在下面解釋。
諮詢重點整理:
Dr. Beer喜歡把病人依嚴重度歸類,像他整理的免疫不孕5大類 (
http://repro-med.net/info/cat.php),就是依治療難易程度排的: 1最容易,5最難。我又被他分類為第5類病人中的worst 20%。他說以我的情況,要成功可能需要很拼,機率雖低但不是零,只要有一點機會,他就不會叫我放棄,會和我一起努力克服。雖然我知道老美講話本來就是嘴巴沾蜜糖的,聽了還是讓我很感動。
這次的諮詢收穫很多,也解釋了我長久以來的疑惑,學了很多知識,而我的很多臨床症狀也和驗血結果吻合。半年前曾在LIT失敗後請教於他,結果他當時的猜測完全被驗證了! 我只能用佩服兩字來形容!
o 繼發性不孕的原因:
Dr. Coulam的判斷其實並沒有錯,過去幾次的流產的確是過高的NK造成的,但她只講對了一半,她沒有幫我找出不孕的原因。當然NK也可能是其中的因素,但不是全部。也就是說,過去一年來我只治療了半套。
這次最大的發現是,我的TNF-a:IL10 數據高得嚇人。Dr. Beer 說他要頒一個奧運金牌給我,因他很少看過這麼高的TNF-a值。TNF-a是NK細胞製造出來的,也是造成關節痛的元兇。Dr. Beer 判斷我應該是在這兩三年,因反覆的流產的刺激才惡化到今天的程度,也因此變成繼發性不孕。
TNF-a造成不孕的機轉:
Ø 破壞卵巢DNA造成卵品質不佳
Ø 破壞子宮內膜結構造成無法著床的狀態
Ø 釋放有毒物質破壞胚胎著床或造成流產
Ø 正常人懷孕前的平均值是19,以他臨床的經驗,懷孕前該數值要降到30以下才有著床機會,22以下才有懷孕成功機會。(我的指數是52.6!! IVF會成功才怪!)
IVF植入後的反應:
TNF-a 過高時,胚胎會在IVF植入後,或自然受孕著床後幾個小時內就被殺掉,這時有些病人會有一些免疫反應,如蕁麻疹,關節痛等等。我每次植入後2~3小時左右會有這些反應。
o 為什麼IVIg無法抑制我的NK細胞:
正常情況下,投與IVIg後NK細胞活性會降低1/3~1/2左右 (但對NK細胞數目影響不大) 。但有少部分的病人卻對藥物無反應。
NK細胞決定於先天遺傳(born with) 和後天流產的刺激(acquired)。先天存在的NK可用IVIg有效的抑制,後天得來的NK則對IVIg缺乏receptor較難控制。以電源開關來形容,IVIg的功能就像是關掉開關讓免疫系統不作用。但當免疫強化頑固到一個程度時,開關就失靈了。也就是說,我的NK細胞已經”畢業”了,壓不下來了。 (待續)
January 15
治療篇 (三):求助Dr. Beer~原來我還有其他免疫問題! (續)
o Humira 治療:
Dr. Beer 在5年前開始使用Enbrel,1年半前改用Humira,來應付IVIg治療效果不佳的cases: 例如1) TH1過高,2) IVIg不能有效抑制NK,3) 子宮內有NK (Uterus NK又稱CD57,有別於血液中的NK又稱CD56) 。
Enbrel 和Humira是anti-TNF drug,是新一代的類風濕關節的藥,藉由對抑制TNF-a 來減輕類風濕患者的疼痛。Dr. Beer是唯一被美國FDA核准可以使用anti-TNF drug做 不孕治療的醫生。過去一年半在AEB Center使用Humira做治療,30-35歲族群的病人的成功率是78%。
一般療程是兩星期打一次,一個月後(打完第三次當天)抽血確定TH1:TH2和NK下降到理想程度後,休息3個月,再同房或人工生殖。而因為我的數據太高,他要我治療3個月,休息3個月,再準備懷孕。
需休息3個月的原因是TH1過高會破壞卵巢的DNA,即使降到正常值之後,平均仍需17.4個星期後DNA的damage才會修復。太快進入療程或太快受孕,結果不是失敗就是流產。此時大部分醫生都會歸咎於卵品質不好,但其實是免疫問題的"餘震"。
Humira的半衰期(half-life)是兩星期,但對於抑制TNF的效果可長達4個月。它本身對NK沒有直接抑制效果,但可以幫助身體增加對IVIg的反應。但該治療法也有風險存在:
Ø 用藥期間易感染肺炎或肺結核,一但感染肺結核,致命率很高。
Ø 部分病人注射後會產生反彈效果,TNF不降反升(immune flare)。
Ø 該藥只能抑制TNF但不能抑制其他TH1,有時甚至會刺激其他TH1值升高。
因此Dr. Beer 要求病人打了一個月之後一定要驗血追蹤。如果該病人不適合打,可考慮轉成Enbrel或完全停藥。
o 免疫治療的timing:
Dr. Coulam及大部分的RI多半是在進入療程才開始做免疫治療,而過程中也不抽血追蹤。Dr. Beer 認為這樣對於少部份較嚴重的免疫病人來說,可能會來不及在植入前抑制到安全值。因此他的做法是先進行免疫治療,每個月追蹤進度,到所有免疫值都降到正常了,才可以準備受孕。以我的case,IVIg無法抑制我的NK,這並不表示IVIg無效,而是我可能需要連續打至少三個月以上,或同時藉由LIT或Humira的幫助,才能軟化頑固的免疫系統。
o DQ Alpha 扮演的角色:
DQ Alpha 會影響懷孕的有三種情況:
1) 所有免疫不孕中最難治療的,就是當夫妻雙方的DQ Alpha都有4.1。這類病人通常第一胎不會有問題,但生完後二寶却遲遲不來,或不斷的流產。在我們的Immunology Support Group 中,就有非常多這樣的夫妻。
2) 如果丈夫的DQ Alpha 中有一個2.1,則每次懷孕都會有50%的機率碰到空包蛋(blighted ovum) ,也就是只有胚囊沒有胚胎。這些人萬一進一步檢查DQ Beta不幸又是2.1,則100%都是空包蛋。因為這是基因的問題,沒有藥可醫治,前者只能”再接再厲”試運氣了,後者則只有借精子一途。我曾認識一個美國太太,查出她的先生就是DQ Alpha 2.1,她一直到懷孕第10次才成功,前面9次真的都是blighted ovum!
3) 就是我這種情況,夫妻雙方的DQ Alpha有一個或兩個數字相同。通常病人的阻隔抗體 (blocking antibodies) 會很低,像我就只有1% (>68%才及格)。對阻隔抗體過低是否真會引起流產? 醫學界長久以來一直有爭議。姑且不管阻隔抗體的意義,當夫妻的DQ Alpha有match時,的確會造成免疫更敏感,受到懷孕的刺激後上升比別人更快,我自己就是活生生血淋淋的例子,真可謂屋露偏逢連夜雨,雪上加霜。
o TNF與Serotonin:
根據Dr. Beer自己的臨床研究,當TNF升高時,Serotonin會降低。Serotonin是一種掌管情緒的賀爾蒙,也會影響新陳代謝,和子宮內膜的生成又有關,因此當它降低時,內膜會比較薄。所以他認為我的內膜較薄也許不全然是子宮沾黏的後遺症,抑制了TNF後也許內膜就變厚了。對於一些Serotonin特別低的病人,他還會建議在進入療程前吃一種抗憂鬱症的藥,來提高Serotonin,達到增加內膜厚度的目的。
治療篇 (四):新的免疫療程 & 意外懷孕
2004.08 療程cycle 1:開始打Humira
日本和台灣都只有進口Enbrel,沒有Humira,問了幾家pharmacy,才問到一家在加州的MDR Pharmacy,願意寄到海外。一支Humira約US$700。這家Pharmacy很有報關經驗,海關用的商業發票上面的產品價格只寫了總計US$100,後來我被日本海關課了10%的稅,只交了10美元。如果他們寫的是產品真正價格,就得付一筆可觀的稅了。
我在2004/7/17 7/24 8/14 各打了一針Humira。Humira是皮下注射,針頭很短,讓我誤以為很好打,沒想到插入肚皮後,推藥時不但難推還痛的要命。第二次以後學乖了,打之前30分鐘吃顆止痛藥Advil。打了第三劑後抽血。
驗血結果
2004/8/16
結果 標準範圍
50:1 12.0 <15
25:1 6.0
CD3 57.6 60-85
CD19 15.2 2-12
CD56 25.0 2-12
CD19+CD5+ 5.3 5-10
結果 標準範圍
TNF-a:IL10 29.3 13.2-30.5
IFN-g:IL10 13.2 5.8-20.5
沒想到我對Humira的反應那麼好,真是喜出望外! Dr. Beer 原本想給我綠燈 (=可以試著懷孕了) ,後來大概覺得TNF太邊緣值了,又改變主意取消。原本Dr. Beer是要我打6針,但因對藥物反應很好,他叫我把Humira停掉,並開始在每個月週期第6天開始打IVIg。
我觀察了三次Humira下來,自己身體的反應:
Ø 打完後的隔天~3天左右開始,關節會非常疼痛,但症狀維持1~2左右就消失了。我自己猜測,是不是身體與藥物在對抗時免疫的反彈。
Ø 排卵和月經週期延後。這點後來聽說是副作用之一。
Ø IFN-g 會升高。
2004.09 療程cycle 2:Peconception IVIG
2004/9/17打了25grams的IVIg
驗血結果
2004/9/27
結果 標準範圍
50:1 16.8 <15
25:1 11.1
CD3 60.1 60-85
CD19 14.8 2-12
CD56 23.3 2-12
CD19+CD5+ 6.1 35-10
結果 標準範圍
TNF-a: IL10 26.7 13.2-30.5
IFN-g:IL10 10.5 5.8-20.5
NK活性不及格,CD56也還是很高,但不知為什麼Dr. Beer光看TNF-a: IL10及格了就給了我綠燈!
2004.10意外自然懷孕卻以失望收場
在拿到綠燈的兩個星期後,我開始出了一點血,剛好那時週期應該要到了,我以為是月經。連續出血的第3天,我的體溫還很高,血量也沒有增加,我於是抱著不太相信的心情驗了孕。結果驗孕棒出現了很淺的第二條線!
當時真的驚訝的不得了,因為我已快3年沒懷孕過了! 但我仍是恐懼多於喜悅,原本在日本幫我打IVIg的醫生朋友,因不是婦產科,聽到我懷孕了就不敢幫我打了,我只好第二天馬上趕回台灣。我去電問Dr. Beer需要打Humira嗎? 他當時的判斷是,我身體裡的Humira藥效應可以維持4個月,因此不建議再打。
回台打了IVIg後,在一家不孕診所兼婦產科抽血並打HCG booster,驗血結果beta-HCG 為100。因為我搞不清楚這個月何時排卵,所以無從判斷100會不會太低。2天後beta 上升到400,再過2天只升到500左右,然後就上不去了。我停打HCG,很失望的飛回日本。(待續)
治療篇 (四):新的免疫療程 & 意外懷孕 (續)
2004.11 我的血液檢驗+流產胚胎的免疫生化檢驗 (Immunopathology)
知道這次註定是保不住了後,怕子宮再度沾黏而不想做D&C,因此就每天在家裡等胚胎自然流出來。Dr. Beer的助理Chris交代我做兩件事 — 抽血驗NK & Cytokine和把流產胚胎寄到加州化驗。這有助於找出流產的原因,對下次的療程會有幫助。
以前流產都是以D&C收場,第一次自然流產,我不知道什麼是要”撿”起來送去化驗的。在Immune Support Group徵求意見,那些身經百戰的病友們給了我很多意見,包括如何catch胚胎不要掉進馬桶,如何在馬桶”fishing”…. 經過好幾天的出血和疼痛,我終於在2004/11/6把胚胎排出來了 (果然還是得在馬桶fishing)! 胚胎是灰白色的,上面還有很多細細的血管。把它放進生理食鹽水(福馬林在日本是管制藥,我拿不到) ,星期一抽血時就一起FedEx到美國了。
驗血結果
2004/11/8
結果 標準範圍
50:1 15.5 <15
25:1 9.2
CD3 51.4 60-85
CD19 12.8 2-12
CD56 35.7 2-12
CD19+CD5+ 3.1 5-10
結果 標準範圍
TNF-a:IL10 38.4 13.2-30.5
IFN-g:IL10 12.9 5.8-20.5
驗血時體內還有IVIg殘留,否則NK活性50:1可能會更高。CD56真是要破金氏紀錄了,難怪TNF-a:IL10上升速度會那麼快。看到驗血報告後心情非常的不好,免疫又升高了,這意味著一切又要重頭開始,當時真是悔恨為什麼要這麼快懷孕。
胚胎檢驗結果
胚胎生化檢驗由加州的一家化驗所Preferred Specialty Laboratory做的,報告在2004/11/26出來了,胚胎組織大小為1.0cm x 0.8cm x 0.4cm。化驗的內容主要有10項:
1. Implantation site
2. Syncytium formation of trophoblast at implantation site
3. Depth of trophoblast
4. Blood vessel conversion
5. Decidual necrosis near the implantation site
6. Degenerated decidual tissue
7. Thromboembolism of decidual vessels near implantation site
8. Vasculitis of decidual vessels
9. Chorionic villi
10. Infiltraion of CD57 positive NK cells at implantation site
每一項代表的意義,礙於篇幅不在此詳述,而只做約略的解釋 (根據Dr. Beer 附在pathology report後,寫給病人長達四頁的解說):
1~4 著床過程的瑕疵
5~6 NK或TH1攻擊引起的發炎或疤痕
7 胚胎或胎盤有血栓 (由APA、MTHFR、Factor V、Factor II引起
8 胎盤血管發炎 (由某些自體免疫疾病引起,如紅斑性狼蒼、類風濕關
節炎、Crohn’s 症、Sjogrens 症等)
9 ANA抗體攻擊引起的胚胎發炎
10 子宮內NK細胞
檢驗的結果,不正常的項目如下:
Depth of trophoblast: Inadequate
Decidual necrosis near the implantation site: present, moderate – consists of small lymphocyte and mononuclear cells admixed with focal fibrin
Degenerated decidual tissue: present
綜合與Dr. Beer諮詢的結果,簡單的說,這次流產的原因是trophoblast深入的不夠,著床失敗,胚胎組織也因遭到NK和TH1的攻擊而壞死。推測應在著床不久後就發生了。合併驗血報告來看,因受孕前一週的驗血還算正常,表示著床後NK和TH1都急速上升,IVIg是在4週1天時打的,可能來不及了。加上Dr. Beer 沒有預料到TH1會上升這麼多,而指示我不用打Humira,所以胚胎在遭受攻擊時沒有受到任何保護。
因為我的免疫反應對外界刺激太過敏感,Dr. Beer 要我下次IVF療程做一些修改:
Humira 改成一星期一次
IVIg 改成3—CD6 (或排卵針劑開始的第1~3日),取卵第2天和植入第6天
我問他有的人是打double dose的IVIg,我有沒有需要? 他認為以我的case,增加打的頻率而不是打的量會比較合適。
對於inadequate trophoblast depth 的解釋,Dr. Beer認為是Category 1問題,這點我一直存有質疑。就此疑問去信Dr. Coulam for 2nd opinion。Dr. Coulam的回覆認為 inadequate trophoblast invasion 可能是由4個原因引起: 胚胎染色體有問題、NK、APA、defect in fibrinolysis,其中最後一項是目前醫學界還找不出方法治療的。看起來只有NK這項和我有關聯。