Science热议：DNA修复与卵巢衰老 [复制链接]

2013年2月20日


女性到了三十七岁左右，体内卵子的量就会陡然下降，这一现象的原因一直是个谜。现在，科学家们将注意力集中在一个新观点上：卵巢修复受损DNA的能力与卵子存活有关，而这种能力会随着时间推移而减弱。本期Science杂志就此发表文章，对这一新理论进行了分析。
纽约医学院的Kutluk Oktay对DNA修复能力受损的小鼠和人进行研究，为上述理论提供了支持，文章发表在Science转化医学杂志上。多年前，Kutluk Oktay开始为乳腺癌患者在化疗前冷冻卵子和胚胎，因为化疗往往会影响生育能力。他吃惊的发现，刺激卵巢的药物对携带BRCA1基因突变的患者效果不佳，他于2009年在Journal of Clinical Oncology杂志上发表了这一发现。
Kutluk Oktay主要研究的是BRCA1基因，该基因负责维持基因组的完整性。BRCA1突变是否使卵子DNA陷入混乱，并由此导致卵子死亡呢？
Oktay及其团队发现，与年轻小鼠相比，老年小鼠卵子中的DNA双链断裂更多。1月龄小鼠仅有33%的卵泡出现DNA双链断裂，而11月龄小鼠有59%的卵泡出现DNA双链断裂。许多基因负责修复这种双链断裂，其中一些基因（包括BRCA1）的表达随着年龄增长而逐渐减少。
研究人员也对24位不同年龄健康女性的卵子进行了研究，发现了同样的现象，BRCA1等一些DNA修复基因的表达随着时间推移而减少。这说明，卵子的DNA修复能力随着年龄增长而衰退。
随后，Oktay团队对BRCA1功能进行了研究。研究显示，BRCA1基因被沉默时，DNA受损的卵泡更多，死亡的卵泡也更多。而且，其他DNA修复基因沉默也与类似的卵子异常有关。此外，携带BRCA1突变的女性体内抗苗勒管激素AMH水平较低，这一水平往往被用来衡量女性的卵子储备。携带BRCA1突变的女性体内，AMH水平仅为正常女性的一半。
近来还有一些研究显示，DNA修复随着卵巢年龄而改变。去年，荷兰一项研究就分析了近40,000名女性的基因组，将一些DNA修复基因与更年期联系起来（不过BRCA1并不在其中）。“卵巢是年龄的感应器，” Pittsburgh大学的生殖遗传学家Aleksandar Rajkovic说。过早绝经的女性也面临着心血管疾病等健康问题。
不过，DNA修复与卵巢老化之间还有许多细节有待进一步研究。“我们在下断言之前，需要深入研究其中的机制。”Drexel大学医学院的生殖内分泌专家Karen Berkowitz说。
的确，尽管Oktay的实验显示携带BRCA1突变的女性更有可能不孕，其他研究却并未得出这一结论。加拿大多伦多大学研究家族性乳腺癌的Steven Narod，在Oktay2009年研究的基础上，进一步对数百名携带BRCA突变的女性进行了研究。这些女性约在49岁时进入更年期，而正常的更年期平均年龄为51岁。但他发现，与对照相比这些女性并不存在生育问题。他认为，更年期稍微提前并不一定与三十岁左右的生育能力有关，这项研究发表在Fertility and Sterility杂志上。
如果DNA修复故障的确是卵子大量死亡的原因，那么这又带来了另一个棘手问题，“应该怎样改善DNA修复？”耶鲁大学医学院的生殖生物学家Joshua Johnson说。众所周知，衰老卵子不仅大量死亡，其染色体变异的累积也比年轻卵子快，那么是否应该挽救这些卵子呢？“也许这些卵子就应该被淘汰，” Rajkovic说，如果它们存活下来可能反而有害健康。

Faulty DNA Repair Linked to Ovarian Aging in Mice and Humans

A woman's cache of eggs drops precipitously right around her 37th birthday, but the reasons have always been puzzling. Researchers are converging on one new and eminently logical answer: The ovary's ability to repair damaged DNA may decline over time, and with it, the survival of its eggs.

Impairment of BRCA1-Related DNA Double-Strand Break Repair Leads to Ovarian Aging in Mice and Humans，Sci Transl Med