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生殖免疫基础
正常妊娠的免疫调节一、妊娠免疫的相关研究概况
1、免疫耐受性的概念
在进行器官移植时，即或是同种，受者还会发生排斥反应，每个人组织表面存在着有别于其他个体的抗原，称组织相容性抗原或组织抗原，不同动物组织相容性抗原不同，因此有不同的名称，人类称为人类白细胞抗原（Human Leucocyte Antigen，HLA）。由于移植组织的抗原与受体组织抗原不相容，就会相互排斥，移植抗原是HLA。
受精时的受精卵对母体来说也是一个同种异基因的移植物，受精卵具有来自父母双方的基因，即不仅具有母系，还有父系基因所决定的各种抗原，后者对母体来说显然是外源性的。因此从理论上看，胎生哺乳动物的整个生殖过程中始终存在着发生排异反应的可能性。但事实上很少出现这种现象。机体对外来的抗原物质的刺激，一般可引起免疫应答，但在特殊情况下，机体免疫系统在接触了某一抗原后可形成一种特异性无应答状态，亦即机体对某一抗原形成了免疫耐受性，在次接触同一抗原时便不能产生常规的免疫应答，但对其他抗原仍具免疫应答能力。
免疫耐受（immune tolerance）：是机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异性抗免疫无应答状态即免疫耐受。免疫耐受与免疫抑制不同，前者是特异性，而后者是非特异性的，即机体对各种抗原均呈无反应性。妊娠期，母体对半异体的胎儿表现为免疫耐受，起机制是非常复杂的。真正与母体组织接触的是胎盘而不是胎儿，故胎盘对妊娠期免疫耐受的影响是研究的热点。
免疫耐受性在胚胎期、新生期或成年期均可诱导产生，一般来说发育期越早，被诱导的成功率越高。
胚胎期及新生期接触抗原所至免疫耐受性，在胚胎发育期，不成熟的T及B淋巴细胞接触抗原，不论时自身抗原或外来抗原，形成对所接触抗原的免疫耐受，出生后再次遇到相同抗原，不予应答。原则上，这种免疫耐受持续终身，在后天过程中，原本对抗原应答的T及B细胞克隆受多种因素影响，发生耐受，这类耐受能持续一段时间，随诱导因素的消失，耐受亦逐渐去除，重新恢复对相对抗原的免疫应答能力。
Owen等的观察：
1945年Owen首先报道了在胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受的现象。他观察到异卵双胎少牛的胎盘血管相互融合，血液自由交换，呈自然联体共生，出生后，两头小牛体内均存在两种不同血型抗原的红细胞，构成红细胞嵌合体，互不排斥，且将一头小牛的皮肤移植给其孪生小牛，亦不产生排斥，然而，将无关小牛的皮肤移植给此小牛，则被排斥，故这种耐受具有特异性。
Medawar等的观察：
根据Owen的观察，Medawar等设想，可能时在胚胎接触同种异型抗原诱导了免
疫耐受的产生，Medawar等将CBA品系小鼠的骨髓输给新生期的A品系小鼠，在A品系小鼠出生8W后，移植以CBA品系的皮肤，此移植的皮肤能长期存活，不被排斥，Medawar等的实验不仅证实了Owen的观察，且揭示当体内的免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对"非己"抗原产生耐受。
2、妊娠免疫的相关研究概况
1）、T细胞：
妊娠各期CD3、CD4细胞及CD4/CD8比值明显低于妊娠前，产后恢复。
外周血中成熟T细胞根据其表面表达CD4分子或是CD8分子，可分为CD4+和CD8+T细胞两大类。CD4+T细胞功能上属于TH细胞，功能：能活化NK细胞，增强它们吞噬或杀伤功能。CD8+T细胞在功能上属于TCL。功能：特异性直接杀伤靶细胞，TCL杀伤靶细胞启用两种机制，即细胞裂解和细胞调亡。TCL在杀伤靶细胞的过程中自身不受损伤，可反复杀伤多个细胞。
2）、 NK细胞(natural kill cell)：
NK细胞参与细胞免疫，具有细胞毒效应，五需抗原预先致敏就能杀伤靶细胞。NK细胞能直接溶解对NK细胞供体的靶细胞，不能时同种异体的还是异种的供体，妊娠期母体NK细胞活性从孕16W起被抑制直到足月，早期妊娠的蜕膜层有大量的NK细胞。因为肿瘤细胞予滋养层细胞有许多相似特征，NK细胞可溶解肿瘤细胞，也可溶解滋养层细胞，事实上，妊娠期NK细胞的溶解能力降低，机制：可能为蜕膜层细胞释放前列腺素，抑制NK细胞的活性。所以，妊娠时NK活性下降，对维持正常妊娠有意义；NK活性升高与反复性流产，妊高症密切相关；NK活性下降与子宫内膜异位症相关。
3）、细胞因子(cytokine,CK)IL-1：
促进着床，使用IL-1R拮抗剂可明显降低着床率；IL-1还抑制子宫内膜分化，有防止着床"窗口"关闭的作用。
4）、粘附分子(cell adhesion molecules ,CAM)：
粘附分子参与细胞的识别，细胞的活化和信号传导，细胞的增生与分化，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转化及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。
粘附分子介导胚泡与子宫内膜的粘附，着床窗口期子宫内膜表达整合素(integrin 3），着床障碍者该分子的表达很低。整合素主要介导细胞与细胞外基质的粘附，使细胞得以附着而形成整体而得名。5family)分子（
二、胚胎免疫
1、滋养层细胞
滋养层细胞于妊娠4-8周形成，其免疫原性不活跃。
滋养层细胞与母体血液接触的表面面积很大，除可进行母子之间的物质交换
外，还构成母胎间免疫屏障。滋养层细胞具有抗原性，但其抗原性相对地不活跃，
在组织培养中，至少父系的组织相容性抗原表现较少，可能是因为在活体内其抗原
被另一类型的分子所包被或遮蔽，此类分子可能是母系的蛋白质分子，如血纤维蛋
白，唾液粘蛋白和免疫球蛋白等与胎盘细胞结合形成抗原遮蔽物。针对滋养层细胞
抗原性不活跃原因目前有以下假设：
（1）不表达或低表达HLA (human lenkocyte antigen)：
胚胎对母体来说时同种异体的移植物，与移植物存亡有重要关系的抗原为MHC。组织相容性指器官移植时，移植物与受者相互适应的程度。在人类为HLA，人类的HLA抗原完全按照孟德尔共显性原理遗传，一个个体的HLA基因型包括两个单倍型，分别来自父亲和母亲。因此，子代个体细胞表面有两个单倍型表达的抗原，但经研究发现：绒毛滋养层细胞缺乏HLA抗原。认为滋养层细胞MHC抗原不表达的机制可能由于选择性的抑制了HLA分子的转录水平。
（2） 滋养层细胞蜕膜细胞融合，防止被母体免疫细胞识别：
此现象在胚泡种植时已经存在，它发生在胞浆和细胞核内，可阻碍母体的免
疫系统识别胎儿抗原，抑制母胎间免疫反映，避免胎儿被母体的免疫系统作为"非
己物质"排除体外。
（3）、滋养层细胞具有免疫抑制作用：
孕早期滋养层细胞以具备表达或分泌非典型人类组织相容性抗原或人类白
细胞G、I类分子（human leucocyte antigen，、I），HLA-G编码的分子在胚胎发
育及母胎免疫中具有一定的作用。HLA-G能保护滋养层细胞不被母体血液中的单
核淋巴细胞破坏。滋养层细胞五主要组织相容性复合体（MHC）限制性，单可抑
制CTL(cytotoxicity T lymphocyte)、NK活性和抗体依耐性细胞毒作用（ADCC）
引起的细胞溶解，抑制混合淋巴细胞（MLC）反应。
（4）、滋养层细胞外面覆盖一层唾液酸的糖蛋白：
人类从妊娠26天起，估计每天有10万个合体滋养层细胞从绒毛掉下进入母体血流，但不引起局部炎症反应。滋养层细胞在子宫体可不断增殖，而在母体内也不引起免疫反应。滋养层细胞上存在着有父系特异性的移植抗原，理论上母体免疫系统应可识别而加以消灭，但实际却没有，可见滋养层细胞使一种免疫性能十分特殊的细胞。
滋养层细胞为何能有特殊的免疫性能？电镜下观察到滋养层细胞外面覆盖一层厚约0.2微米的纤维素样物质，它是一种含有唾液酸的糖蛋白。有人设想，当滋养层细胞与母体子宫内膜细胞接触后，可反应性地产生这种物质，它可能遮盖住了绒毛上皮上面的特异性移植抗原，而避免受母体淋巴细胞的攻击。此外，由于唾液酸中有游离羟基，可使滋养层细胞带有负电荷，淋巴细胞表面也有负电荷，同性电荷相斥就构成了电化学屏障，这种屏障就可使滋养层细胞免受免疫攻击。反之，若用唾液酸酶处理后，滋养层细胞就将出现免疫原性而很容易被淋巴细胞杀死。此外，也有学者认为，在孕期中滋养层细胞不断进入母体血流，可以诱导母体产生对滋养层细胞抗原的免疫耐受。
总之，目前已证实了滋养层组织具有移植抗原性，其对母体的免疫系统具有抑制作用，但是抑制机理尚无法解释清楚，有待进一步研究。
2.胚胎同种异型抗原的表达
所谓同种抗原是指一类来源一致的可以引起免疫反应的抗原。胚胎同种抗原是指来源于胚胎期和胚胎组织的一类抗原，其主要包括有胚胎血型抗原、甲胎球蛋白、癌胚抗原和HLA抗原等。
（1）血型抗原：
胎儿的血型系统是由父母双方各提供一半的血型染色体既然合组成的一个新的血型系统，胎儿的血型由父母双方的血型基因所决定。如果从父方遗传来的血型抗原恰为母体所缺乏，即胎儿的血型表现与父亲相同。在妊娠过程中胎儿的血型抗原随着妊娠的发展，绒毛的增长而通过破裂的毛细血管进入母体血液循环系统，引起母体的免疫系统产生此类抗体；此类抗体可通过胎盘进入胎儿的血液循环系统，导致新生儿溶血。血型抗原属于IgG类，可以通过胎盘屏障，但多在第二次妊娠时引起明显的免疫反应。
胚胎血型抗原主要有A抗原、B抗原和H抗原。此类抗原在妊娠第6周出现于大部分的胚胎组织中，随着妊娠的发展，此类抗原在胚胎的组织中逐渐减少，到妊娠12周时除在胚胎的红细胞膜表面可测出此类抗原。胎儿红细胞膜表面的胚胎血型抗原无论在数量上还是质量上均与成熟的红细胞膜表面的血型抗原有明显的差异。由于胎儿红细胞膜表面仅有极少量的此类抗原位点，所以A型和B型胎儿红细胞膜表面仅有极少量的抗A和抗B抗体。此外，A型抗原分A1及A2亚型，所以在A型胎儿红细胞膜表面的胚胎血型抗原只是A2型抗原。
Rh抗原在妊娠的38天即可检测出来，Rh因子位于红细胞膜的表面。Rh血型系统有6个抗原，分别以C、D、E、c、d、e来表示，其中大写字母代表Rh阳性，小写字母代表Rh阴性；与次6个抗原相对应的抗体分别为抗C、抗D、抗E、抗c、抗d和抗e抗体，其中e抗体至今尚未被证实，故实际上只有5个抗原和相应的5个抗体。每个抗原都有相应的基因位点，每一个基因位点上分别由一对基因中的任何一个占据。Rh血型系统6种抗原的抗原性强度依次为D＞E＞C＞c＞e＞d。由于D抗原的抗原性最强，所以称含有D抗原的红细胞为Rh阳性，不含D抗原的红细胞为Rh阴性。Rh血型不合发身发生于母胎之间，孕妇为Rh阴性而胎儿为Rh阳性，胎儿的红细胞中Rh阳性抗原经胎盘进入母体血液循环刺激母体产生抗Rh抗体，此类免疫反应在妊娠6周时就可发生，亦即在妊娠6周时胚胎红细胞Rh抗原已开始具备有刺激母体免疫系统产生抗Rh抗体的作用，所以在妊娠第6周时即可从孕妇血清中检测出此类抗体。这类抗体属于免疫球蛋白，一般首先产生的抗体为IgM，由于次抗体为一种完全抗体，分子量大，不能通过胎盘，所以与Rh溶血无关；当母体的免疫系统继续受到Rh抗原的刺激后即产生IgG，这是一种不完全抗体，分子量较小，可通过胎盘引起Rh溶血。
此外，母子ABO血型不合也可引起新生儿溶血症，多发于第二胎及以后胎次。A、
B血型抗原除红细胞外，其他细胞上亦有，且多数人为分泌型，血清中亦含有此类
血型抗原。所以对胎儿完整红细胞的影响较小，因而母子ABO血型不符的新生儿溶
血症发生率虽较高，但严重性一般比母子Rh血型较轻。
(2) 人白细胞抗原--HLA
胎儿的HLA基因一半来自父方，一半来自母方，自妊娠第10周至26周起胎儿骨髓及淋巴结中的红细胞系统和粒细胞系统开始表达HLA，同时在胎儿的其他组织内也有HLA的表达，并且发现在不同的器官发育过程中HLA的表达量和表达时间亦不相同，如胎肾组织中在妊娠的很早期即可有HLA的表达，儿胎肝在妊娠12周时才有HLA的表达。HLA在维持妊娠中起有一定的作用，一般认为，在妊娠时，脱落的带HLA滋养层细胞进入母体血液循环，可刺激母体产生HLA抗体，该抗体可与滋养层细胞上的HLA抗原结合形成抗原抗物，可覆盖来自父方的HLA抗原，免受母体免疫系统攻击；但是，当父方与母方的HLA抗原基因差异过大时，可导致HLA抗原表达过强，使混合淋巴细胞发生强烈反应，继而影响妊娠，往往造成流产。新近发现，胚胎HLA-G抗原进入母体血液后可刺激产生封闭抗体，因此使用该抗原可治疗习惯性流产。此外，在妊娠高血压综合症病人的血液中抗HLA抗体浓度明显高于正常妊娠孕妇，因而有人认为，妊娠高血压的发生与胎儿由父方遗传基因所决定的HLA 抗原有关。如果父母双方的HLA 抗原表达处于抑制状态，则有阻于补体的免疫系统接纳胎儿。但是当由父方遗传基因支配的HLA抗原进入母体，刺激母体的免疫系统发生免疫反应即可诱发妊娠高血压综合症。
3.性甾体激素
人类正常卵巢组织能产生三种甾体激素，雌激素、孕激素和雄激素。此外肾上腺除产生皮质激素外，也可产生孕激素、雄激素和少量的雌激素。由于卵巢组织中不含有21-羟化酶，故正常卵巢组织中不能产生皮质激素。妊娠过程中人类胎盘组织可产生雌激素，孕激素和雄激素。
（1）、孕激素
离体实验表明，孕激素可抑制有各种植物血凝素激发引起的人类T淋巴细胞的活动。整体实验条件进行的实验观察到，用孕激素处理可以延长异体细胞在田鼠子宫内的存活。各种合成的孕激素也有某些免疫抑制作用，如服用避孕药者的类风湿关节炎的发病率有所降低；又如大鼠妊娠12天以前切除卵巢将引起流产，且在切除卵巢后的4h内，胎盘中出现明显的细胞侵入，但如果局部注射孕激素即能防止其出现。此外，也有人提出，孕激素的这种免疫抑制作用是间接的，例如孕激素可调节蜕膜中前列腺素的合成，而前列腺素的合成又对免疫系统发生影响。
（2）、雌激素
以外周血淋巴细胞、胸腺细胞和脾细胞中酸性酯酶染色阳性率，作为淋巴组织生长发育与淋巴细胞分化成熟的指标，观察到实验鼠经注射外源性雌激素或切除卵巢后阳性率均明显降低，若在去卵巢后加注适量外源性雌激素，阳性率就可保持不变。表明生理浓度的雌激素是促进和维持淋巴组织生长发育与淋巴细胞分化成熟所必需的，而过高浓度的雌激素则产生抑制作用，浓度过低可能也是这样。有研究也表明，在非妊娠妇女中，滋养层移植物只存活30-40天，而在孕妇或具有内源性雌激素过多的妇女中，滋养层移植物存活时间即显著延长，从而提出，较高水平的雌激素可使机体产生免疫抑制状态，因而不易引起排异反应。
以上两种激素主要由卵巢、胎盘组织产生，具有抑制孕妇免疫功能的作用。整个妊娠过程中孕激素一直处于较高水平。
4.与妊娠相关的特异血清蛋白
妊娠期孕妇血中有许多种类的蛋白，其功能各异，大体上可将其分成两大类，第一类为与妊娠有关的特异性蛋白，次类蛋白在非妊娠时妇女血液中一般不能检测出或仅能检测出极微量的蛋白；而在妊娠妇女血液中则可大量检测出来，其量随着妊娠的发展而增加，故将其称为妊娠相关特异性蛋白。
（1）、人绒毛膜促性腺激素（hCG）
hCG由胎盘产生，大量存在于孕妇血液和尿液中，尤其是在妊娠40-50天，临床
用以作为诊断早期妊娠的根据。如在非妊娠期血液或尿液中出现hCG，则为病理现象，提示可能有分泌次类激素的肿瘤组织存在。
hCG为一种糖蛋白激素，由α和β两个亚基组成，此两个亚基由11-12个二硫
键连接。hCG只有在α和β亚基通过二硫键连接在一起时，才有生物学活性，当
分解成两个亚基后便失去了其生物活性；但重新组合，其生物活性可恢复原有的
80%左右。
hCG对灵长类黄体促性腺激素受体具有高度的亲和力，未妊娠妇女排卵后给
予hCG能延长黄体的寿命，但一般不超过月经期后的10天。
妊娠后hCG可维持黄体的发育，使转变为妊娠黄体，排卵后4-5周内妊娠黄体对
维持妊娠是必不可少的，以后胎盘自身可分泌大量的雌激素、孕激素，继续维持妊
娠的需要。
由于hCG中含大量的糖分子，并能吸附于滋养层细胞表面，认为hCG可防止胎
儿滋养层细胞被母亲血液中的抗体及免疫活性细胞识别而被攻击，故对胎儿有免疫
保护作用；此外，由于hCG能刺激甾体激素的产生，故可见解地抑制母体的免疫功
能，使胎儿免受母体的免疫排斥。hCG还可抑制林报细胞的转化，这种抑制作用为
非细胞毒性，其作用强度与hCG的量呈正相关。动物实验证实，绒毛膜促性腺激
素保护胎儿免受母体的淋巴细胞的排斥反应主要是通过抑制hCG-抗体实现的；分子
生物学研究进一步证实，hCG是通过抑制DNA的修复性复制对人类淋巴细胞起抑制
作用，而改变淋巴细胞的免疫性，此外，hCG尚可参与滋养层细胞的致抗原灭活作
用，并对PHA的淋巴细胞反应有抑制作用。
（2）、甲胎蛋白（AFP）
甲胎蛋白（a fetal protein，AFP）是1976年由Lau和Linkins等发现的一种早期人胎血浆蛋白。妊娠5-7周由胎肝合成，22周孕妇血液AFP含量最高，分娩后消失。AFP主要在胎肝合成。AFP是一种非细胞毒性免疫抑制因子。有报道，如病人血液中AFP浓度高于30ng/ml时，则人体的免疫功能将出现典型的抑制作用。在胎儿血浆中成熟淋巴细胞对PHA的免疫应答受到抑制与血浆中出现一定量的AFP有关，AFP主要是抑制细胞毒性T细胞的增殖，从而抑制PHA的淋巴细胞转化。AFP能抑制淋巴细胞对各种刺激的免疫应答反应，其作用机理可能是AFP可抑制T细胞的功能，使T细胞不表达任何免疫活性；对鼠AFP的研究发现，在鼠T细胞的表面有AFP结合位点，鼠AFP可抑制鼠脾空斑状细胞的早期和晚期IgM、IgG和IgA与绵羊红细胞的免疫反应，底浓度的AFP尚可抑制晚期IgG和IgA 的免疫反应；体外实验也证实AFP具有抑制T细胞增殖功能。妊娠期AFP能抑制母体的免疫系统对胎儿和胎盘中来自父方的组织相容性抗原的识别，还可抑制母体淋巴细胞通过胎盘在胎儿体内引起的抗宿主反应，使胎儿不被母体免疫系统所排斥。
AFP目前在临床上主要用于预测胎儿质量问题。羊水中AFP浓度应随着妊娠的发展而降低，如果羊水中的AFP浓度应随着妊娠月份的增加而增加，提示有开放性神经管缺陷或无脑儿的可能；如果孕妇血清中AFP的浓度骤然升高，提示胎儿宫内出现危象或先兆流产或死胎的可能；高血压或妊娠高血压综合征时，AFP低于正常水平。近年来研究发现，在妊娠第16-18周时如果母体血浆中AFP浓度低时，胎儿患21-三体综合征危险性最大。
（3）胎盘生乳素（hpl）
人胎盘生乳素首先由Ito等人从胎盘中分离出来，随后Josimovich等又从孕妇血
液中分离出来这种胎盘蛋白。
HPL是一种不含糖分子的单纯性蛋白质，有191个氨基酸组成的单链，分子量为22084u，半衰期为10-20分钟。提纯方式可改变其一级和二级结构；硷性溶液可使其形成双体或聚合成更大的分子，而影响其作用。由胎盘的合体滋养层细胞产生。它在母体血液中的含量与胎盘的重量及胎儿的体重呈正相关，故可直接反应胎盘功能状态。一般在妊娠5周后即可在孕妇血中测得hPL，此后缓慢上升，在妊娠第15-30周时hPL浓度迅速上升，到妊娠34周时达高峰，并维持于此水平到分娩。产后hPL迅速下将，分娩后约7小时孕妇血中即不能测出。
HPL具有类似于hCG的免疫抑制作用，可抑制PHA促淋巴细胞转化。
二、胎盘免疫
胎盘是联结母体与胎儿间的枢纽，胎儿血循环与母体血循环自成体系，互不相通。绒毛通过绒毛间歇与母体进行气体与物质交换。胎盘有两层滋养层：即内层的细胞滋养层和外层的合体滋养层。后者直接与母体血液接触。胎儿机械性屏障是由绒毛中的血管壁、绒毛间歇、基底膜和绒毛上皮细胞组成。屏障使母胎血液基本不混合，但这层屏障不是完全不可渗透的。近年来，随着分子生物学和流式细胞学技术的进展，已证实母血中存在胎儿有核红细胞、胎儿淋巴细胞和滋养层细胞，而且这些细胞的量足以进行产前遗传疾病的诊断。然而大家公认，胎盘屏障使母胎的免疫活性细胞相接触的机会大大降低，对胎儿免受母体排斥有重要保护作用。
对妊娠期间母、胎的免疫耐受现象，有很多人试图用在母、胎间存在着一个天然的生理屏障----胎盘屏障来解释。胎盘使母血与胎血之间相隔，很近但又不相混合，同时，它又使得含有移植免疫效应细胞的母体血液与大面积的胎儿合体滋养层大面积接触。至今，多数学者认为介于母、胎之间的胎盘是一个免疫屏障，但这种屏障的作用机制不十分清楚，可能有以下几种方式：
1.滋养层屏障
（1）细胞屏障
滋养层HLA低表达，近年通过分子生物学的有关研究，人们已发现：滋养层细胞在体外具有表达HLA和MHA等移植抗原的能力，这提示在体内滋养层细胞存在着产生上述抗原物质的遗传信息，只是由于某种原因使这些遗传信息表达被抑制。至今，尽管在母胎接触界面的绒毛滋养层上未发现有血型抗原和主要组织相容性抗原存在，但在胎儿基质细胞和胎盘纤毛内皮细胞等却有移植抗原存在。据此，有人认为有HLA存在的滋养层所在部位往往是母胎非接触部位，这些部位可视为是一个特殊的免疫池，这些滋养层细胞上的抗原可吸收来自母体的抗体，使其不能透过胎盘屏障而进入胎儿血液循环。也有人认为，即使抗HLA的抗体越过上述屏障，由于胎儿滋养层上无Ⅰ类和Ⅱ类HLA抗原存在，故这类抗体也对胎儿不构成威胁。
总之，有关滋养层细胞有无抗原性的研究结果表明：在母体与胎儿接触界面的滋养层细胞虽具有产生HLA的遗传信息，但在体内尚无有关抗原表达的证据。其意义在于：这使母体不会发生针对胎儿抗原的细胞免疫反应；而在胎儿与母体非接触部位的滋养层确有HLA等抗原的存在。其意义在于：它们能吸收母体的有关抗体，使这类抗体不能透过胎盘屏障。因此，胎盘滋养层的抗原存在状态与其保护性屏障的作用相适应。
（2）非细胞屏障
如上所述，既然体内滋养层细胞均有移植抗原的表达信息，为何位于母胎非接触部位的滋养层细胞能表达？而位于母胎接触部位的滋养层细胞则否呢？国外学者在证明滋养层细胞的确是抗原性细胞的同时，他们还发现环绕滋养层细胞、位于细胞的表面上有一层物质封闭了这些抗原的作用。滋养层细胞表面的物质，认为是一种纤维蛋白，这种粘蛋白物质起到了屏障作用，即能阻止胎儿的移植抗原进入母体，同时又能有效地防止母体对胎盘抗原的识别。此后，有人通过体外实验的研究支持了上述观点。他们通过体外观察人类滋养层和淋巴细胞的相互作用，提出了母体----胎儿间的免疫屏障是非细胞性的，其作用不仅防止抗原的释放，而且阻碍了淋巴细胞受体与滋养层发生细胞---细胞间接触。他们认为这种物质能对免疫活性细胞产生十分重要的电学屏障作用，在细胞周围的唾液粘蛋白中唾液酸上的游离羟基为细胞提供了很强的负电荷作用，使这些细胞和带有同种负电荷的淋巴细胞产生了静电排斥作用，所以淋巴细胞不能与这些细胞的适合性抗原接触，因而不能产生针对胎儿/胎盘抗原的细胞免疫反应。
所以，滋养层表面覆盖一层唾液粘蛋白可阻止胎儿移植抗原进入母血。其机制：
防止母体对胎盘抗原的识别；电化屏障作用，唾液粘蛋白与母 体淋巴细胞均带强的负电荷，形成静电排斥。
（3）自身保护机制
Holmes等（1992）报道了在人类滋养层上发现了三种具有特异性调节补体活性
的膜粘附蛋白，它们分别为衰变加速因子（Decay accelerating factor ，DAF）、膜
合因子蛋白（MCP）和具有调节攻膜复合体功能的调节蛋白。现已知道这三种蛋白
也广泛地存在于正常的成人的组织。在孕妇，这类蛋白在受孕后的6周开始表达，主
要见于与母体血液和组织接触的滋养层细胞，其作用以保护宿主细胞免受由偶尔激
活的补体沉积所致的损伤。现有的研究表明：DAF和MCP主要通过抑制C3向C3b的
激活过程，从而调节由补体介导的损伤，攻膜复合体则主要通过特异性地与C8与C9相互作用来直接调节攻膜复合体的生成和功能，抑制免疫损伤反应。Austgulen等（1992）发现滋养层细胞可能通过分泌可溶性肿瘤坏死因子受体（sTNFR），从而保护胎儿胎盘免受这类损伤作用。
2.蜕膜层的免疫抑制作用
胚泡着床时滋养层细胞与蜕膜细胞的融合，光学显微镜观察到，子宫上皮细胞转化为多核的合体并与绒毛外滋养层融合成合成滋养层，滋养层细胞与蜕膜细胞界限消失，形成体大的多核细胞。曾有人认为细胞融合使母体与胎儿的抗原相混，致使母体对滋养层的免疫识别能力消失。这种老的观点已被新近的研究结果否定。
蜕膜在母胎间的免疫相容性中的作用日益为人们所重视。有实验结果表明，将异体移植物植入受孕或假孕大鼠蜕膜内，该移植物的成活时间较植入机体其他部位者明显延长，但最终将被破坏；如按此方法将异体移植物植入预先已对移植物致敏的受体内，随即产生迅速的二次排斥反应；相反，如将"胎儿移植物"即具有滋养层的移植物植入大鼠蜕膜内，异体移植物则免遭破坏；而植入去除滋养层的移植物，往往发生迅速的二次排斥反应。从上述现象可归纳如下：
（1）、在植入部位有一移植免疫表达的带发生。
（2）、这种保护可能是由于胎儿滋养层细胞释放的针对母体细胞毒性免疫的可溶性、弥漫性的抑制物或某些能阻断杀伤靶细胞的因子所致。
（3）、在蜕膜组织内存在不同的抑制母体排斥反应的抑制细胞。
新近的研究发现蜕膜组织内存在几种抑制母体排斥反应的抑制性细胞，而且对它们的理化特性和免疫学功能已有一定的了解。应用抗IL-2受体的抗体能有效地延长异体移植物在体内的存活时间，这一结果提示IL-2在移植排斥反应中起重要的作用。而上述的移植细胞与IL-2的生存及其免疫功能又有密切的关系。
在蜕膜内已发现能产生PGE-2的巨噬细胞及其他细胞，体外实验证实它们通过产生PGE-2，从而移植淋巴细胞的增生、IL-2受体的表达和IL-2的生成。但目前尚不知这类细胞是否在体内也能产生象体外实验所见的PGF-2水平，故暂不能肯定其在母胎间免疫相容中的作用。
在蜕膜内还存在另一类滋养层依赖性抑制细胞，在鼠类，这类细胞有大小两钟，而主要的免疫活性与小细胞的关系有关。这种小细胞具有较丰富的胞浆颗粒、携带有IgGFc段受体和细胞表面缺乏T淋巴细胞标记。从大、小两种细胞中可得到一种具有拮抗IL-2功能的可溶性细胞因子。这类细胞的上清夜在体内能抑制异体移植物的迅速二次排斥反应，它们也能抑制对细胞毒性T淋巴细胞的趋化作用。
三、母体对胎儿-胎盘的免疫应答
胎儿作为一个同种移植物，一个巨大的"异体抗原"能存在于母体，而不被母体所排斥的机理涉及到复杂的免疫学问题。根据近年来的研究报道，对于上述问题的解答有以下三种解释：起一是妊娠期母体的免疫防御反应受到严重的抑制；其二是由于胎盘的屏障作用，将胎儿抗原封闭起来，阻碍了胎儿抗原与母体的免疫系统的接触；起三是母体抗体以及其他免疫因子受到胎盘屏障的阻碍而无法通过胎盘与胎儿接触。由此可见，胎盘在母体-胎儿间的重要作用。这些内源性的免疫反应机制不仅抑制了母体对同种移植物—胎儿的排斥作用，同时在母体对胎儿产生免疫耐受方面也具有重要意义。另外，子宫对胎儿在母体内的生长也具有保护作用，隔离了母体对胎儿的免疫反应。但是，母体—胎儿之间的免疫反应机制到目前为止尚不清楚，大量的问题尚处于探索研究过程之中。
（一）、胎儿免疫系统的发育
1、T细胞
发育：
在胚胎发育的第6周胸腺开始形成，妊娠9周时胸腺中出现淋巴细胞。淋巴细胞最初发源处为胚胎的肝脏，胚肝中含有淋巴样细胞较其他胚胎组织中均多，到妊娠第9周时淋巴细胞随血液循环到达胎儿胸腺组织中，自妊娠第15周开始胎儿胸腺组织中的淋巴细胞表现出T淋巴细胞的特征，即可与绵羊红细胞（SRBC）产生玫瑰花环反应；从妊娠第18周起约有50%-96%的胸腺细
具有上述特征。
在妊娠第7周时胎儿外周血中开始出现一些小淋巴细胞，大约在妊娠第10周时这群小淋巴细胞开始弥补胎儿血液中50%以上的白细胞，而且这些小淋巴细胞都能转化为T淋巴细胞。此外有人发现在母体血液中存在有类似胎儿血液中可发生SRBC-玫瑰花环反应的细胞，且这类细胞在母体血液中量明显多于在胎儿血液中的量 ，至于起在母-胎间有何作用和意义目前不清楚。
功能：
对PHA刺激发生增殖反应。有实验表明，小剂量PHA刺激时，胎儿外周
血中小淋巴细胞所产生应答反应明显强于成熟淋巴细胞；而大剂量PHA刺激时，二
这所产生的应答强度一样；然而非常有趣的是胎儿的淋巴细胞在没有PHA的刺激下
也可表现出较高水平的自发性细胞转化，胎儿淋巴细胞在妊娠过程中经常受到经过
胎盘来自母体的底水平抗原的刺激；但由于在母体和胎儿血清中均含有PHA抑制因
子， 它们可降低或抑制PHA对胎儿淋巴细胞的刺激作用。
对异体淋巴细胞发生混合淋巴细胞反应（mixed lymphocyte reaction，MLR）已被作为判断胎儿淋巴细胞对同源细胞免疫反应的基本方法。来自妊娠14-16周的胎儿胸腺细胞能够对成熟的同源细胞在单向性混合淋巴细胞中发生免疫应答反应；由于来自妊娠16-24周的胎儿肝脏，脾脏及胸腺中淋巴细胞均可与成熟同源淋巴细胞在MLR中发生免疫应答反应，并能刺激分娩的发作，所以被认为是引起流产的原因之一。
有研究发现，胎儿肝脏中淋巴样细胞在妊娠的很早期就可以与同源淋巴细胞发生很强的免疫应答反应，而对PHA的刺激不产生免疫应答，由此推测MLR是人体内最早的免疫应答反应，大约发生在妊娠的7周半。在妊娠的极早期胎儿肝脏中出现成熟的同源淋巴细胞是一种很重要的免疫保护功能，因为胎儿的肝脏接受经过胎盘来自母体的血液，胎肝中的淋巴样组织能够保护胎儿不被母体的免疫细胞所识别。
2、B细胞
发育：
含有膜表面球蛋白的B淋巴细胞大约在妊娠的第9周即已在胎儿肝脏内出现，不
同的淋巴细胞在胎儿体内的发育时间也不相同，有人认为在此时间内已可以产IgM
的B淋巴细胞；也有人认为在可以产生IgG的淋巴细胞；但一致认为在没有能够产生
IgA的淋巴细胞。因此胎儿体内膜表面球蛋白的产生顺序为IgM→IgG→IgA。胎儿
体内的Ig G困难主要来自母体，然而与胎儿淋巴细胞表面的Fc受体结合。胎儿淋巴
细胞的膜表面球蛋白中有γ、μ、α和δ重链。胎儿的肝脏、脾脏及骨髓中均有能
产生μ和δ链，μ链一般在妊娠的第13周产生，随后即产生δ链；产生膜表面免疫
球蛋白的B淋巴细胞在妊娠的很早期即出现在胎儿体内，且成熟后也不进入浆细胞
内，这种B淋巴细胞的发育在独立抗原刺激的内在诱因作用下进行的，与其他细胞
的发育过程不同。
胎儿组织大约在妊娠第12-31周开始合成免疫球蛋白。IgM从妊娠的第20周开始
合成，但也有研究发现，约在妊娠的第10周时胎儿体内即已有IgM，该发现支持人
体免疫球蛋白是从合成IgM开始的观点。胎儿IgM主要在肝脏合成，因此，此时胎
儿肝脏中既有能够分泌IgM的前期B细胞，随着B淋巴细胞的发育成熟，IgM开始分
泌，在妊娠4个月时胎儿血清中IgM含量约为母体血清中IgM含量的5%-10%，胎儿
脐带血中IgM含量极为微量。IgG从妊娠的第12周开始合成，约在妊娠第38天胚胎血
液中的IgG经母胎血循环通过胎盘进入胎儿体内的且胎盘对此种免疫球蛋白的转递
功能随着妊娠的发展和胎儿血清中IgG浓度几乎与母体中的浓度一样。在妊娠第8
周时胎儿肺脏已能合成分泌型的IgA，大约在妊娠的18-22周时，胎儿的其它组织也
开始合成分泌型的IgA。胎儿体内的IgA均为胎儿自身合成的，并非来自母体。在妊
娠的最后3个月时胎儿的B细胞可以合成极少量的IgD和IgE，含量仅为成人的1/10。
由此可见，胎儿的B淋巴细胞系统的个体发育时间非常早，一般在妊娠的第9周时B淋巴细胞系统已经形成，而此时T淋巴细胞系统也正在发育。尽管在妊娠的第14周胎儿的B淋巴细胞已产生较高水平的膜表面免疫球蛋白，但直到妊娠的第20周时胎儿血液中仅有低水平的膜表面免疫球蛋白的表达，这可能是因为胎儿在妊娠过程中一直处于一个较为封闭的子宫内而缺乏抗原刺激的缘故；所以子宫的胎儿以及分娩后2个月内的新生儿在外界抗原的刺激下很少发生或仅发生极微弱的免疫应答反应，这也是新生儿在出生后的头几个月内容易发生感染性疾病的原因。
3、补体
胎儿血液中补体的滴度较母体血液中要低许多，胎儿血液补体C4、C3、C5和裂解因子B的滴度仅为母体的50%-80%，直到产后3个月其滴度方能达到正常人的水平。在胎儿期胎儿血液中常有小量低活性的补体C1、C2、C3、C4存在，胎儿血液中的补体，如C1到C7起活性仅为母体的一半，补体C8和C9在胎儿血液中浓度约为母体的5%-10%；但大部分胎儿血液中补体滴度在出生后4天即开始有明显的增长，此现象在出生时体重大于2500g的新生儿尤为明显，而出生时体重小于2500g的新生儿却常常表现为补体缺乏现象，但此现象在出生后随着新生儿的发育而逐渐改善。
现已证实，妊娠期胎儿自身能够合成一定量的补体。胎儿体内的补体大部分是在妊娠的第8周开始合成的，比免疫球蛋白的合成要早，补体系统的发育反映了增个机体免疫系统的发育，它是机体的初级免疫防御系统。
胎儿补体的合成是在胎儿的不同组织器官中完成的，补体C1主要在回肠到结肠间的柱状上皮内合成；补体C4和C2主要在巨噬细胞内合成；C3、C5和补体抑制因子均在胎肝实质细胞内合成。
总之，胎儿补体系统的发育成熟过程较为特殊，胎儿补体的合成的时间很早，一般在妊娠第38天时胚胎血液中已出现补体，到妊娠3个月时胎儿血清中已出现溶血性补体，表现此时胎儿体内已存在补体的全部成分，但在胎儿血液中的浓度却很低，到出生后约3个月才基本达到正常成人的水平；人类补体系统的成熟过程与体液免疫系统的成熟过程极为相似。
综上所述，虽然在胚胎及胎儿发育过程中其免疫系统形成并发育成熟，且具备有形成一定抗体的能力，但由于胚胎及胎儿在妊娠过程中一直位于子宫腔内，被子宫，胎膜及胎盘所保护，接触抗原的机会极为有限，此外胎儿尚为能从母体获得一定的抗体，故使胎儿不能产生免疫应答反应。但在一些特殊情况下，如母体自身免疫性疾病和妊娠期母体病毒感染时，胎儿可产生针对这些病因的免疫应答反应。在母体自身免疫性疾病中如中毒性甲状腺肿，特发性血小板减少紫癜，全身性红斑狼疮时，由于这些疾病均为产生IgG型免疫球蛋白的自身免疫性疾病，IgG型免疫球蛋白可通过胎盘进入胎儿体内，使胎儿产生持续性免疫应答，导致胎儿受累；妊娠期发生病毒感染时，胎儿即可产生抗风疹病毒抗体；对于梅毒螺旋体和弓形体感染，胎儿在妊娠中期或晚期才产生针对这些病原体的抗体，即胎儿的免疫应答发生较晚，其原因尚不清楚。
（二）、母体的免疫应答
免疫应答(immune responese)指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞对抗原分子的识别、活化、增殖、分化或失去活性潜能，并表现出一定生物学效应的全过程。在政策情况下，机体对"非己"抗原产生应答，以免遭侵害。而对自身抗原则产生负应答（即免疫耐受），以保护自身组织。妊娠时，胎儿对母体为非己抗原，作为同种异体移植物的胎儿并不受到母体免疫系统的损害。其机制一直是个谜。当然，与母体直接接触的是胎盘滋养层和胎膜，它们形成母体和胎儿组织的界面。因此，免疫学和妇产科学专家们广泛深入地研究了母体对胎儿-胎盘单位抗原的免疫应答和免疫调节。
免疫应答是一个相当复杂的过程，它是通过细胞免疫和体液免疫，并在遗传基因的调控下进行的。分为感应阶段、增殖和分化阶段及效应阶段。
1、 抗原的来源
在胎盘和母体间首先直接接触的是胚胎的滋养层细胞和子宫蜕膜。滋养外胚
层细胞增殖，分化形成具有高度侵蚀性的组织，于孕初期即侵入子宫蜕膜至肌层界面和相应的子宫血管系统，为胎儿-胎盘单位奠定基础，并使子宫内膜螺旋动脉得以穿过蜕膜板进入绒毛间隙。母体血液穿流其间，绒毛滋养层细胞得意漂游于母体血液中。必须强调，由于胎儿本身不与母体直接接触，母体与胎儿血液循环是彼此独立的两个系统。因此，妊娠时同种异体移植物主要是胎儿-胎盘单位中的滋养层细胞。理论上暴露给母体的胎儿-胎盘单位抗原来源有三：① 来源于绒毛滋养层细胞，其在绒毛间隙内与母体血液相接触；② 来源于绒毛外滋养层细胞，即细胞滋养层细胞，其与来自子宫螺旋小动脉内血液相接触，并可替代小动脉的内皮细胞；③ 通过胎盘进入母体循环中的可溶性的胎儿抗原。
2、 抗原的种类
1）、主要组织相容性抗原 MHC抗原在胚胎发育时的分布是受限的。有学者发现于胚胎种植期，雌激素可使滋养外胚层细胞表面MHC抗原脱落。大多数学者认为，合体滋养层细胞和细胞滋养层细胞均无HLA抗原表达。但在绒毛间质细胞上有HLA抗原的表达。
2）、ABO血型抗原 在人类，从妊娠5周至足月的胎盘绒毛层均未发现ABO血型抗原。但在合体细胞滋养层可有Rh-D抗原阳性染色。
3）、肿瘤胚胎抗原(oncofetal antigens) 滋养层组织与肿瘤组织在增殖和侵蚀特征方面很相似，并有类似的抗原表达。为肿瘤胚胎抗原。肿瘤滋养层抗原包括胎盘碱性磷酸酶，透明质酸及转铁蛋白受体。
3、母体致敏的途径
母体致敏的途径有两条。由于胎盘合体滋养层细胞和细胞滋养层细胞分别与母体静脉血和动脉血接触，故母体淋巴细胞可被滋养层细胞致敏。另一条途径为胎儿胎盘细胞直接进入母体循环。这类非己抗原可引起母体免疫应答。
1） 、滋养层细胞
虽然从理论上看，母体组织与胎儿胎盘抗原直接接触会引起母体的免疫反应，
但由于滋养层细胞缺乏II类HLA抗原，而不可能刺激淋巴细胞。只有当滋养层细胞脱落后，母体的巨噬细胞才可能将其提呈给T淋巴细胞，并使其致敏。已证实鼠和人类蜕膜细胞有大量的巨噬细胞可提呈给淋巴母细胞。滋养层细胞或碎片可进入子宫静脉血，并栓塞肺循环。动物实验可见肺内栓塞细胞可引起炎性变化并可持续很长时间。现已证明母体血中有滋养层细胞出现，以每1，000个白细胞中有2-8个滋养层细胞的比例出现。这些滋养层细胞陪被送到淋巴结、脾脏，母体将对其进行免疫识别。次要组织相容性抗原的存在（如HY抗原）似乎与母体免疫识别无关。而肿瘤胚胎抗原有局部保护机制可逃避母体免疫识别。
2）、胎儿红细胞和白细胞
很久以来，人们就知道胎儿红细胞能进入母体血循环。母儿血型不合就是证
据。近年来，采用单克隆抗体和荧光激活细胞分离技术证明在正常妊娠时胎儿细胞亦可存在于母体血循环中，包括胎儿有核红细胞和白细胞。胎儿白细胞携带着父源性的HLA抗原，可引起母体的免疫反应。
4、母体对胎儿-胎盘单位抗原的免疫应答
1）、母体的体液免疫
有孕妇产生的抗胎儿父源性HLA抗原的抗体比较普遍，正常时对胎儿无损害。在首次妊娠时可产生异体的细胞毒抗体，但并非所有孕妇都出现这些抗体，约15%的初产妇、60%的经产妇存在这些抗体。对妊娠鼠的研究发现抗父源性抗体有以下特征：① 它们仅出现于同系交配者；② 反复交配后才出现抗体；③ 它们表现为非补体依赖细胞毒。另外抗体的产生受免疫应答基因的控制，并受胚胎上抗原和母体子宫内环境的影响。进一步研究发现这些抗体具有广泛的特异性，并对转椅的抗原特异，即对整个HLA抗原特异，而不单是对HLA-A或者HLA-B特异，所以，这些抗原到底是无细胞毒性还是特异性不专一还没有定论。这些抗体中有一组可封闭B细胞上的Fc段受体。其封闭的机制不详。但在免疫调节中可能有一定的作用。
2） 、的细胞免疫
细胞介导的免疫反应在移植物排斥反应中起主导作用。细胞免疫包括天然免
疫和细胞毒T淋巴细胞介导的特异免疫。
（1）、天然免疫
NK细胞能直接溶解各种对NK细胞供体的靶细胞，不论是同种异体的还是异种的供体。人类的NK细胞为大颗粒淋巴细胞，在周围血中占2%-5%，于月经的排卵前后，呈有意义的下降。在体外，LH和HCG可抑制NK细胞的活性，而雌激素和孕激素无此作用。妊娠期，母体NK细胞活性从孕16周起被抑制直至足月。早期妊娠的蜕膜层有大量的NK细胞。因为肿瘤细胞与滋养层细胞有许多相似的特征，NK细胞即可溶解肿瘤细胞，故而NK细胞也有可能攻击滋养层细胞。如果NK细胞攻击滋养层细胞，将危及妊娠。事实上，妊娠期NK细胞的溶解能力是下降的，其机制可能为蜕膜层细胞释放前列腺素，而前列腺素又可抑制NK细胞的活性。
（2）、特异性免疫
特异的细胞毒T淋巴细胞通过激活靶细胞的溶酶体酶，改变膜通透性，渗透压改变而发生肿胀和溶解来破坏外来细胞，母体外来细胞包括胎盘滋养层细胞和胎儿细胞。
将含有多种抗原的胎盘与母体白细胞进行培养，发现白细胞可产生淋巴因子。由于胎盘组织内含有滋养层、绒毛间质及胎儿MHC等抗原，因此，尚不能肯定是哪种抗原刺激母体产生淋巴因子。动物实验证实，合体滋养层细胞抗原可刺激细胞毒细胞产生，在提外则不行。体内和体外的不同反应说明滋养层细胞膜抗原需蜕膜内的巨噬细胞提呈给淋巴细胞。在人类，自体胎盘合体滋养层细胞膜制剂不能刺激母体淋巴细胞增殖，提示母体可能对合体滋养层细胞无细胞免疫应答。采用混合淋巴细胞培养方法，研究母体对细胞滋养层细胞免疫应答，发现细胞滋养层也不能直接刺激淋巴细胞。然而，体外的实验证明，加入IL-2后可使母体淋巴细胞对细胞滋养层产生免疫应答。在体内，IL-2主要由辅助性T细胞产生。
妊娠期，母体血循环中是否存在抗胎儿父源性抗原的特异性细胞毒细胞还有争论。但在某些孕妇中已确定淋巴细胞对胎儿抗原仅有微弱的作用。已产生抗HLA-DR抗体的经产妇血循环中发现有父源性特异性效应细胞。尚不能证实母体细胞对这些靶细胞是否有细胞毒性作用。如果妊娠期母体能被胎儿MHC抗原致敏，那么胎儿皮肤移植到产后的母亲，母亲对异体的皮肤并不发生加速的排斥反应，反而能存活更长的时间。
综上所述可知，正常妊娠时母体对滋养层细胞几乎不产生特异性的细胞免疫反应。而胎儿抗原则可是母体致敏，母血中可能存在着特异性细胞毒性细胞，然而，其对胎儿并无任何有害的作用。
5、母体免疫应答的调节
免疫调节（inmune regulation）是指在免疫应答过程中，各种免疫细胞及免疫分子相互促进和抑制，两方面的因素相互交织，构成正负作用的网络结构，并在遗传基因控制下完成免疫系统对抗原的识别的应答。
免疫应答过程有三个阶段，即感应阶段、增殖和分化阶段及效应阶段。
1） 、感应阶段
胎儿胎盘抗原被母体识别的阶段
（1）、抗原的调节
抗原是诱导免疫应答的始动因素，抗原的质和量对免疫应答的发生、发展有
重要影响。或者胎儿胎盘抗原不表达，或者非特异性地抑制了母体免疫系统，才会使母体不把胎儿胎盘抗原作为移植物抗原。以抗原性质来看，胚胎抗原可能是一种不成熟的抗原，胎盘抗原则由于某些机制使其抗原性不表达，合体滋养层细胞无MHC抗原，细胞滋养层细胞无II类HLA抗原，所以滋养层对母体无注解免疫刺激作用。从抗原的量来看，胎儿抗原在母体血循环中的含量极微。所以妊娠期异己抗原性不强。在未交配过的鼠的细胞免疫实验中发现只有F1胎盘细胞而不是F1胎儿细胞可引起抗原抗体反应。这说明，妊娠期主要的免疫刺激来自胎盘抗原。
（2）、各种免疫抑制因子的调节作用
已证实母血中存在一些抑制因子，如hCG、孕酮、前列腺素PGE、α-FP、早期妊娠因子等。抑制作用在20-30周达高峰。HCG可抑制丝裂原引起的淋巴细胞增殖，孕酮也可抑制淋巴细胞反应。二者可能与前列腺素的合成和释放有关。PGE可抑制NK细胞活性并通过IL-α抑制T细胞的应答。α-FP主要来自胎儿，为非细胞毒性因子，可抑制巨噬细胞的吞噬功能。体外试验证明其可对 PHA刺激淋巴细胞转化及混合淋巴细胞培养具有抑制作用。EPF有两类，EPFA来自母体输卵管，EPFB来自受精卵。玫瑰花环抑制试验发现在受精24-48h，有EPF出现，故认为胚胎种植前即可产生EPF。一般认为EPF在子宫内膜充当母体免疫抑制性淋巴细胞的触发剂。蜕膜抑制因子可防止母体识别侵入螺旋小动脉的细胞滋养层细胞，抑制淋巴细胞对合体滋养层细胞的反应。
2） 、殖和分化阶段
（1）、T、B淋巴细胞接受巨噬细胞提呈的抗原后增生、分化和产生效应细胞
增殖的T淋巴细胞大多分化为致敏淋巴细胞。T淋巴细胞不仅产生辅助性T细胞（TH）、细胞毒T细胞（Tc），而且产生抑制性T细胞（Ts）。后者通过释放一种可溶性免疫反应抑制因子抑制抗原特异性的TH，亦可抑制致敏淋巴细胞以及体液免疫应答。妊娠期T、B淋巴细胞百分率无明显变化，但TH下降，Ts增加。故T淋巴细胞亚群的数量变化，对细胞免疫功能降低可能起重要的作用。Ts细胞有三个亚群，各亚群的相互作用以及Ts细胞对耙细胞发挥抑制效应均受到MHC限制。Ts在发挥抑制活性时需要与辅佐细胞（单核细胞/巨噬细胞）和可溶性产物（前列腺素）相互反应。其可抑制细胞免疫和体液免疫，可为特异性的，也可为非特异性的。在经产妇体内可发现父源性特异T细胞，在混合淋巴细胞培养中起抑制作用。但在初产妇未发现这种父源性抑制细胞。
（2） 、封闭抗体
脱落的滋养层细胞带有HLA抗原进入母体血循环，或胎儿细胞通过胎盘进
入母体血循环刺激母体产生相应的抗体，这些特异性抗体或抗原-抗体复合物发挥一种保护性效应；称这种特异性抗体为封闭抗体。它可与胎盘抗原结合，也可进入胎儿体内占据胎儿细胞抗原部位，还可与母体淋巴细胞结合，形成复合物，遮盖来自父源性的HLA抗原或干扰淋巴细胞介导的细胞毒性作用，使胎儿、胎盘不致受损。在体外，封闭抗体可特异性地抑制母亲与父亲或母亲与胎儿混合淋巴细胞培养。近亲血统繁殖的小鼠肿瘤组织移植实验中，观察到两种现象发生：① 将F1代出现的肿瘤A移植到正常的F2代B，B产生对A的排斥反应这为细胞介导的免疫应答；② 如果采用主动或 被动的方法使F2代B致敏后再将肿瘤A移植到B，则肿瘤组织将继续生长，不被排斥，这就是免疫增殖效应。妊娠时，封闭抗体可能通过同样的机制促进非已的胎盘生长。输血也可刺激受血者产生封闭抗体，这就是输血后可使同种异体肾移植存活率升高的原因。但有学者提出，封闭抗体并不存在与所有产妇血清中。习惯性流产患者体内就缺少封闭抗体，封闭抗体在成功妊娠中的作用有待深入研究。
3） 、效应阶段
效应阶段为激活的效应细胞和效应分子产生体液免疫和细胞免疫的过程。妊
娠期，母体可被胎儿父源性HLA抗原致敏，而产生特异的细胞毒T细胞。但在正常妊娠，细胞毒T细胞的量极少。更值得注意的是不论是人类还是鼠类胎盘滋养层都可抵抗抗体依耐性细胞毒作用、细胞毒T淋巴细胞杀伤作用和细胞毒介导的溶解作用。胎盘分泌的某些抑制因子可阻断激活的效应细胞对耙细胞产生的免疫反应，如转铁蛋白可与细胞毒淋巴细胞和耙细胞上的转铁蛋白受体结合，使效应细胞和耙细胞不能相互作用。体外实验也证明，鼠和人类的滋养层制剂可抑制细胞毒性T细胞的溶解功能，并可抑制NK细胞的溶解作用。前面提过，孕妇产生抗胎儿父源性HLA抗原的抗体的现象比较普遍。只是母体抗体和胎盘抗原结合或者抗独特型抗体与细胞毒性细胞受体结合，就可阻止抗体破坏它们的耙抗原。如果母体的细胞毒抗体能通过胎盘进入胎儿，必对胎儿造成损害。但是，在容貌间质有许多Fc段受体阳性的细胞，在紧贴滋养层的绒毛组织内有HLA阳性细胞，这些细胞可与母体IgG抗体结合，使母体抗体淹浸在胎盘之中，而不能进入胎儿体内。
